上海有機所交叉中心團隊揭示了細胞焦亡的時空調(diào)控機制
文章來源:上海有機化學研究所 | 發(fā)布時間:2024-04-03 | 【打印】 【關(guān)閉】
細胞焦亡(pyroptosis)是一種由gasdermin介導的裂解性的程序性細胞死亡方式。Gasdermin D(GSDMD)是gasdermin家族中研究最廣泛的成員,在宿主抵抗病原體免疫中發(fā)揮重要作用。在經(jīng)典的細胞焦亡中,焦亡刺激誘導炎癥小體激活后,GSDMD被炎性caspase剪切,釋放出活性氨基末端片段(GSDMD-NT),隨后GSDMD-NT轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)膜,發(fā)生構(gòu)象變化并寡聚,形成一個插膜的孔狀結(jié)構(gòu)。通過該孔道,細胞分泌大量促炎細胞因子如白細胞介素IL-1β等,引發(fā)強烈的炎癥反應并誘導免疫細胞發(fā)生焦亡。
GSDMD作為介導細胞焦亡的關(guān)鍵因子,其剪切和寡聚受到嚴密調(diào)控。盡管體外的結(jié)構(gòu)研究已表征GSDMD和caspase之間的相互作用,但在焦亡刺激后這種酶-底物復合物是如何形成的尚不清楚。此外,體外實驗已證明GSDMD-NT具有脂質(zhì)結(jié)合能力和寡聚化能力,但在細胞內(nèi)GSDMD的剪切、質(zhì)膜轉(zhuǎn)位和寡聚如何在時間和空間上被協(xié)調(diào)是領(lǐng)域內(nèi)尚未解決的重要科學問題。
2024年3月27日,中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心許代超團隊在Nature Cell Biology發(fā)表了題為“A palmitoylation-depalmitoylation relay spatiotemporally controls GSDMD activation in pyroptosis”的研究論文,揭示了一種由S-棕櫚?;?去棕櫚酰化接力所介導的細胞焦亡調(diào)控機制。這種接力機制以時空依賴性的方式控制GSDMD的剪切、質(zhì)膜轉(zhuǎn)位和寡聚。

S-棕櫚?;且环N通過硫酯鍵將棕櫚酸共價連接到蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基上的翻譯后修飾,可增加蛋白質(zhì)的疏水性,從而調(diào)控蛋白質(zhì)的膜易位、膜結(jié)合、構(gòu)象變化、穩(wěn)定性以及與其他蛋白質(zhì)的相互作用等過程。多種刺激可觸發(fā)蛋白質(zhì)發(fā)生棕櫚?;腿プ貦磅;?,以類似于蛋白質(zhì)磷酸化和泛素化的方式調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能。
研究人員發(fā)現(xiàn),在細胞焦亡過程中,鼠源GSDMD在氨基末端結(jié)構(gòu)域的保守Cys192殘基上發(fā)生可逆性S-棕櫚?;揎?。在巨噬細胞中,多種刺激均會誘導GSDMD發(fā)生棕櫚?;撨^程由棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶DHHC7介導。這種修飾增強了GSDMD與caspase的相互作用,從而促進了GSDMD的剪切(圖1)。進一步分析發(fā)現(xiàn)棕櫚?;軌蛟诳臻g上促進剪切后形成的活性GSDMD-NT從細胞質(zhì)易位到細胞質(zhì)膜上(圖1)。
鑒于棕櫚?;揎棿龠MGSDMD的剪切和膜易位,進而促進細胞焦亡,研究人員預期去棕櫚?;揎棏种萍毎雇?,即抑制去棕櫚?;揎棿龠M細胞焦亡。但有趣的是,敲除具有去棕櫚?;饔玫孽;蝓ッ窤PT2卻抑制了細胞焦亡,但不影響GSDMD的剪切以及GSDMD-NT的膜易位。這引起研究人員關(guān)注到與成孔活性直接關(guān)聯(lián)的GSDMD-NT的寡聚。分析發(fā)現(xiàn),GSDMD-NT可由定位于細胞質(zhì)膜上的APT2去除棕櫚?;鶊F,釋放出Cys192殘基,促進其他修飾如活性氧ROS對Cys192位點的氧化作用,從而介導GSDMD-NT的寡聚(圖1)。所以GSDMD的棕櫚酰化和去棕櫚?;兄诖龠M細胞焦亡。研究人員發(fā)現(xiàn),抑制棕櫚酰化或者去棕櫚?;^程均可有效保護小鼠免受脂多糖LPS誘導的膿毒性休克,并能夠以GSDMD依賴的方式增加小鼠對細菌感染的敏感性。

圖1. “棕櫚?;?去棕櫚?;恿Α睍r空依賴性地調(diào)控GSDMD剪切、膜轉(zhuǎn)運和寡聚的分子機制模式圖
總之,這項研究揭示了DHHC7介導的棕櫚?;虯PT2介導的去棕櫚酰化以接力的方式在時間和空間上調(diào)控GSDMD的剪切、膜易位和寡聚,進而促進GSDMD的激活和細胞焦亡的分子機制(圖1)。該研究將為以蛋白棕櫚酰化動態(tài)修飾為靶點開發(fā)藥物治療感染性疾病的策略提供了科學依據(jù)。
中國科學院生物與化學交叉研究中心許代超研究員為該文通訊作者,中國科學院生物與化學交叉研究中心博士生張娜、楊元鑫和蘇州大學張健副教授為該文共同第一作者。中國科學院生物與化學交叉研究中心譚立研究員、陳忠文研究員等人為該工作提供了寶貴的幫助。
原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41556-024-01397-9
