Nucleic Acids Res | 上海藥物所開發(fā)具有用戶定制功能的新型激酶譜虛擬篩選平臺(tái)
文章來源:上海藥物研究所 | 發(fā)布時(shí)間:2024-05-22 | 【打印】 【關(guān)閉】
2024年5月16日,中國科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月課題組在Nucleic Acids Research期刊發(fā)表題為“KinomeMETA: a web platform for kinome-wide polypharmacology profiling with meta-learning”的研究論文。該研究利用結(jié)合圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的元學(xué)習(xí)技術(shù),搭建了支持用戶定制的激酶多靶點(diǎn)活性篩選AI平臺(tái)KinomeMETA(https://kinomemeta.alphama.com.cn/),為藥物新型激酶靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和藥物篩選提供有力工具。
蛋白激酶是細(xì)胞中的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)組件,其異常激活或過表達(dá)與多種疾病相關(guān),例如癌癥、糖尿病、免疫失調(diào)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。因此,激酶靶向抑制劑是一類極具價(jià)值的治療藥物。然而,由于疾病的代償機(jī)制和激酶結(jié)構(gòu)相似性導(dǎo)致的脫靶效應(yīng),針對(duì)單一激酶的抑制劑往往難以持續(xù)發(fā)揮療效并帶來非預(yù)期的毒副作用,而多激酶選擇性抑制劑能夠在最小化用藥風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)提供更好的療效。為了滿足更廣泛的患者治療需求,降低激酶脫靶的毒副作用風(fēng)險(xiǎn),研究人員需要對(duì)激酶小分子探針的多重藥理學(xué)效應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。目前,激酶組范圍的實(shí)驗(yàn)活性分析成本高昂,現(xiàn)有的計(jì)算工具對(duì)未充分研究的“暗”激酶及激酶突變體缺乏預(yù)測(cè)能力。因此,需要開發(fā)具有更廣泛應(yīng)用場(chǎng)景的AI算法,通過充分利用內(nèi)部或自有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),大規(guī)模篩選潛在的激酶靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)選擇性激酶小分子探針。

圖1. KinomeMETA平臺(tái)構(gòu)建與使用流程概覽
在該項(xiàng)研究中,研究人員基于前期開發(fā)的分子特征提取圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)AttentiveFP架構(gòu),利用元學(xué)習(xí)方法Reptile的快速適應(yīng)能力,從超過61萬個(gè)激酶活性數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)不同激酶中活性化合物的作用模式。KinomeMETA平臺(tái)通過元訓(xùn)練和微調(diào)過程構(gòu)建,包含了“定制”和“預(yù)測(cè)”兩大核心模塊。其中,“定制”模塊是激酶活性預(yù)測(cè)領(lǐng)域中的全新功能,該功能允許用戶使用私有數(shù)據(jù)構(gòu)建全新激酶模型或增強(qiáng)已有激酶模型的預(yù)測(cè)能力,打破了計(jì)算/實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域之間的研究壁壘。KinomMETA可應(yīng)用范圍廣,其“預(yù)測(cè)”模塊可預(yù)測(cè)化合物對(duì)661個(gè)野生激酶及臨床相關(guān)激酶突變體的抑制活性概率。該平臺(tái)還提供了化合物激酶選擇性分析、分子性質(zhì)評(píng)估及相似抑制劑鑒別三種結(jié)果分析功能,輔助激酶藥物研究人員開展進(jìn)一步研究。

圖2.使用KinomeMETA平臺(tái)對(duì)內(nèi)部化合物庫進(jìn)行PKMYT1小分子探針的虛擬篩選效率評(píng)估
此外,研究人員利用KinomeMETA前期對(duì)“暗”激酶PKMYT1小分子探針篩選的研究結(jié)果,基于KinomeMETA平臺(tái)的“定制”功能增強(qiáng)模型,篩選了實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的化合物,并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。結(jié)果表明,KinomeMETA平臺(tái)通過少數(shù)活性化合物迅速增強(qiáng)了預(yù)測(cè)能力,對(duì)PKMYT1活性小分子探針的發(fā)現(xiàn)效率始終優(yōu)于分子對(duì)接方法。
KinomeMETA平臺(tái)提供了預(yù)測(cè)激酶組范圍活性的“預(yù)測(cè)”功能和高效利用私有數(shù)據(jù)的“定制”功能,通過迭代的干/濕實(shí)驗(yàn)循環(huán),可以有效應(yīng)對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)中的低數(shù)據(jù)場(chǎng)景,顯著加速新型激酶小分子探針和可成藥激酶靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。
德州學(xué)院李召軍博士、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究生曲寧和上??萍即髮W(xué)研究生周敬怡為論文的共同第一作者。中國科學(xué)院上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心(DDDC)李敘潼副研究員、鄭明月研究員與張素林副研究員為論文通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)、中國博士后科學(xué)基金、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、上海藥物研究所與上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研究項(xiàng)目、以及上海市科技重大專項(xiàng)資助。
原文鏈接:Li. et al., KinomeMETA: a web platform for kinome-wide polypharmacology profiling with meta-learning, Nucleic Acids Research (2024), https://doi.org/10.1093/nar/gkae380.
