JMC | 上海藥物所發(fā)現(xiàn)PPM1A 的小分子抑制劑并通過宿主導向療法治療結核病
文章來源:上海藥物研究所 | 發(fā)布時間:2024-07-09 | 【打印】 【關閉】
2024年7月3日,中國科學院上海藥物研究所楊偉波課題組于Journal? of Medicinal Chemistry發(fā)表了題為“Small Molecule Targeting PPM1A Activates Autophagy for Mycobacterium tuberculosis Host-Directed Therapy”的研究論文。該研究采用宿主導向策略,為結核病治療的應用提供了參考。
結核?。═B)是由結核分枝桿菌(Mtb)引發(fā)的呼吸道慢性傳染性疾病,對人類的危害已有數(shù)千年歷史,在新冠病毒(COVID-19)流行前,它是第一大傳染性疾病。當前,針對結核病的治療,一線用藥非常少,只有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。盡管四藥聯(lián)用,6個月的療程方案對于藥物敏感性結核?。―S-TB)的治愈率較高,可達85%,但是它們對于多重耐藥性結核病(MDR-TB)和廣泛耐藥性結核?。╔DR-TB)的治愈率大幅度下降,治療周期更長,多達數(shù)年之久。盡管這些藥物可以通過抑制Mtb的細胞壁生物合成,蛋白質合成和能量代謝的作用機制直接殺死Mtb,但是,隨著Mtb基因突變以及免疫逃逸機制的出現(xiàn)給耐藥結核病的治療帶來了更大的挑戰(zhàn)。因此,研發(fā)新靶點新機制的抗結核藥物迫在眉睫。
近些年,宿主導向治療(host-directed therapy,HDT)成為了一種新的有效的輔助治療TB的策略。它主要是針對宿主靶蛋白,通過調節(jié)宿主對Mtb各種免疫通路,消除病原體帶來的免疫逃逸,提升宿主的保護性免疫反應,主要包括產(chǎn)生活性氧和活性氮中間體,同時減少過度炎癥反應導致的肺部組織損傷。宿主導向抗結核療法引起了藥物化學家的廣泛關注,然而,宿主導向的靶點與小分子匱乏,如何發(fā)現(xiàn)新的宿主導向靶點,以及小分子調節(jié)劑是當前研究的熱點與難點。研究表明,金屬依賴蛋白磷酸酶PPM1A參與多種生理過程的調節(jié),它在轉錄調控、細胞增殖和凋亡中起著至關重要的作用,并被認為與肺癌、膀胱癌和乳腺癌等的發(fā)生發(fā)展密切相關。而且,進一步發(fā)現(xiàn)它與某些自身免疫性疾病,神經(jīng)退行性疾病以及感染性疾病相關。
2022年,上海藥物所楊偉波課題組與加拿大Jim Sun教授合作,在天然產(chǎn)物血根堿的基礎上,通過仿生模塊化策略和功能導向合成方法,設計并合成了高選擇性的PPM1A抑制劑SMIP-30為HDT治療結核病提供了有效的策略(Cell Chem. Biol. 2022,29,1126-1139)。然而,靶向磷酸酶PPM1A的小分子抑制劑SMIP-30的活性與選擇性不夠、構效關系(SAR)以及成藥性不清晰。為了解決上述難題,以課題組前期原創(chuàng)分子SMIP-30為先導化合物,對其進行結構改造與優(yōu)化,進一步提高其活性與選擇性,隨后對其進行初步成藥性評價,探討化合物在宿主細胞中的作用機理,進一步評估最優(yōu)化合物在動物體內的抗TB效果。
在本項研究中,化合物SMIP-031能夠劑量依賴性地降低感染巨噬細胞中的結核分枝桿菌(Mtb)負荷。SMIP-031具有比SMIP-30更高的安全性,它能誘導S403-p62的磷酸化,增加自噬標記物LC3B-II的表達,來有效激活細胞自噬實現(xiàn)Mtb的降解。此外,SMIP-031還具有比SMIP-30更好的藥代動力學特征和口服生物利用度(F = 73.7%),在小鼠模型中無明顯毒性反應,并能顯著降低感染小鼠脾臟中的Mtb負荷,為宿主導向療法治療結核病提供了重要的參考。
上海藥物所楊偉波研究員、不列顛哥倫比亞大學Jim Sun教授為論文通訊作者,羅成研究員對本項工作給予了大力支持。該研究項目得到了國家自然科學基金委和上海市科委等項目的資助。

圖1 新型PPM1A 的小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)
