Ann Rheum Dis?|?上海免疫與感染研究所張曉明研究組合作揭示狼瘡腎炎患者腎臟特異性B細胞應答特征
文章來源:上海免疫與感染研究所 | 發(fā)布時間:2024-10-19 | 【打印】 【關閉】
近日,中國科學院上海免疫與感染研究所張曉明研究組與上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院扶瓊團隊合作在Annals of the Rheumatic Diseases雜志上發(fā)表了題為"Single-cell transcriptomics reveal potent extrafollicular B cell response linked with GZMK+ CD8 T cell activation in lupus kidney"?的研究論文,揭示了狼瘡腎炎(LN)患者腎臟組織局部存在活躍的濾泡外B細胞應答,并與顆粒酶K(GZMK)陽性CD8 T細胞共同形成獨特的致病免疫微環(huán)境。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種累及多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病,好發(fā)于中青年女性。腎臟是SLE最常累及的器官之一,高達三分之二的SLE患者會在發(fā)病5年內(nèi)出現(xiàn)LN的臨床表現(xiàn),而在LN診斷后的10年內(nèi),5-30%的患者將最終發(fā)展為終末期腎臟病。LN的核心發(fā)病機制目前尚未完全闡明,缺乏靶向治療策略。SLE的核心特征之一是B細胞的過度活化和多種自身抗體的產(chǎn)生。B細胞可通過生發(fā)中心途徑或濾泡外途徑分化為抗體分泌細胞(ASCs),一般認為活動性SLE患者體內(nèi)存在活躍的濾泡外抗體應答,但應答場所未知。
本研究首先通過單細胞測序(scRNA-seq)和單細胞免疫組庫測序技術(scBCR/TCR-seq)對6例LN患者腎臟穿刺標本和配對外周血進行檢測,首次證實了LN腎臟存在以年齡相關B細胞(ABCs;又稱為非典型記憶B細胞,AtM)和ASCs為特征的濾泡外免疫應答;與外周ASCs相比,腎臟ASCs存在以IGHG1和IGHG3型為主的克隆擴增,而克隆多樣性明顯下降,且腎臟 ASCs BCR基因突變頻率明顯降低;腎臟存在特異性BCR克隆,其中相當一部分序列屬于IGHV4-59家族。此外還發(fā)現(xiàn)GZMK+?CD8 T細胞是在LN腎臟浸潤程度最高的CD8 T細胞亞群,并與ABCs在腎臟中的浸潤程度正相關,兩群細胞共同參與形成腎臟三級淋巴結(jié)構(TLS),并且炎癥、應激等通路在這兩群細胞中均發(fā)生了高度活化。腎臟GZMK+?CD8 T細胞高表達IFNG,存在高度活化的II型干擾素通路,體外功能實驗發(fā)現(xiàn)該群細胞可通過分泌 IFN-γ和IL-21促進ABCs的分化。
綜上,本研究通過單細胞多組學揭示了LN腎臟存在活躍的濾泡外B細胞應答,并發(fā)現(xiàn)GZMK+?CD8 T細胞可能是參與LN致病的核心T細胞亞群,通過與ABCs與互作形成狼瘡腎臟致病性免疫微環(huán)境,上述結(jié)果為LN的靶向治療提供了新的思路。

圖例:單細胞組學解析狼瘡腎炎患者腎臟組織致病性免疫微環(huán)境
中國科學院上海免疫與感染研究所張曉明研究員和仁濟醫(yī)院風濕科扶瓊主任為論文共同通訊作者,仁濟醫(yī)院風濕科吳春梅主治醫(yī)師和中國科學院上海免疫與感染研究所博士研究生江珊、陳澤川為論文共同第一作者。該工作得到國家自然科學基金“免疫力數(shù)字解碼”重大研究計劃重點支持項目、國家萬人計劃領軍人才項目,上海市優(yōu)秀學術帶頭人等項目的支持。
原文鏈接:https://ard.bmj.com/content/early/2024/10/17/ard-2024-225876
研究組簡介:
張曉明研究組聚焦人類B細胞和疾病單細胞組學研究,前期揭示了狼瘡患者外周B細胞和骨髓B細胞的異常分化特征(Ann Rheum Dis, 2019; Arthritis Rheumatol, 2024),本研究是前期研究的進一步拓展和深化。研究組近期還揭示了腫瘤浸潤B細胞存在“生發(fā)中心途徑或濾泡外途徑”兩種不同的分化模式(Science, 2024),為發(fā)展新型免疫治療策略提供了重要思路。研究組還在免疫微環(huán)境領域取得系列成果(Cell, 2024; Cancer Res, 2023; Cancer Discov, 2022; Nat Commun, 2022)。歡迎有志于人類免疫學研究的優(yōu)秀學生和博士后加入研究組。
聯(lián)系方式:xmzhang@siii.cas.cn。
