上海有機(jī)所在氮雜雙環(huán)藥效基團(tuán)的形成機(jī)制研究方面取得進(jìn)展
文章來(lái)源:上海有機(jī)化學(xué)研究所 | 發(fā)布時(shí)間:2023-04-18 | 【打印】 【關(guān)閉】
存在于一些非核糖體肽類天然產(chǎn)物中的1-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷結(jié)構(gòu)往往賦予天然產(chǎn)物良好的抗腫瘤和抗菌活性:高張力的氮丙環(huán)的強(qiáng)親電性可導(dǎo)致DNA烷基化。2008年,上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文課題組報(bào)道了含該結(jié)構(gòu)的阿嗪霉素的生物合成基因簇(Chem. Biol. 2008, 15, 693-705),并對(duì)其生物合成進(jìn)行了探索。相關(guān)研究表明,氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)單元的形成首先以谷氨酸為前體,在氨基載體蛋白水平進(jìn)行線性骨架的構(gòu)筑,接著在游離的氨基酸水平形成氮丙環(huán)。近期,上海有機(jī)化學(xué)研究所房鵬飛研究員和劉文研究員合作,報(bào)道了在非核糖體聚肽合成酶的協(xié)助下,氧化酶異源四聚體催化進(jìn)一步環(huán)化,完成氮雜雙環(huán)的形成。
研究小組首先通過(guò)綜合利用阿嗪霉素和非昔羅霉素生物合成中負(fù)責(zé)氮雜雙環(huán)形成前兩個(gè)階段的基因或酶,制備了線性氨基酸前體和后續(xù)的氮丙環(huán)中間體。隨后研究結(jié)果顯示氮雜雙環(huán)形成的后續(xù)階段在非核糖體聚肽合成酶所構(gòu)成的裝配線上,氧化酶催化底物發(fā)生進(jìn)一步環(huán)化,形成氮雜五元環(huán)。為探究氮雜五元環(huán)的形成機(jī)制,作者解析了氧化酶的晶體結(jié)構(gòu),結(jié)果表明其以異源四聚體的形式發(fā)揮功能?;诰w結(jié)構(gòu),作者通過(guò)定點(diǎn)突變、同位素標(biāo)記和生化表征對(duì)這種特殊的氧化酶異源四聚體的催化機(jī)制進(jìn)行了解析。
研究表明,在含此結(jié)構(gòu)的非昔羅霉素的生物合成中,氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)單元需先從裝配線上釋放,在氨基酸水平進(jìn)行官能化以及與纈氨酸縮合,形成最終的成熟分子。而在阿嗪霉素的生物合成中,此結(jié)構(gòu)單元需留在裝配線水平與其它單元組裝。該研究加深了我們對(duì)于非核糖體聚肽合成酶化學(xué)的認(rèn)識(shí)。氮雜雙環(huán)藥效基團(tuán)由于高張力和多手性中心,在化學(xué)合成上極具挑戰(zhàn),因此對(duì)此藥效基團(tuán)形成機(jī)制的研究對(duì)后續(xù)利用合成生物學(xué)手段,設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)更多含有相似氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)單元的藥物分子具有重要意義。
該研究成果近期在“Journal of the American Chemical Society”上發(fā)表(DOI:10.1021/jacs.2c12507)。有機(jī)所博士研究生程藝苑為論文的第一作者,房鵬飛研究員和劉文研究員為通訊作者。該工作得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委相關(guān)基金的大力資助。
